7 月 20 日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了一项新药临床试验结果。
即便还只是 Ⅰ 期临床，这款来自生物制药公司 Alnylam 的降压新秀 zilebesiran 还是立即引发了广泛关注，甚至被视作「会深刻影响未来高血压管理和治疗」的「里程碑式的发现」[1]。
因为，现在的降压药 1 天要吃 2 次，而这种药，2 次就可以管 1 年。
皮下注射，单次 200mg，长效降压 24 周
肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），是高血压发生发展的关键机制之一，血管紧张素原（angiotensinogen，aGT）是血管紧张素的唯一前体，也是 zilebesiran 的作用目标。与已在美国上市 2 年、国内上市申报也已获得受理的长效降脂药 inclisran 同类，降压药 zilebesiran 也是 siRNA 类药物。
该药能与 N-乙酰半乳糖胺（N-GalNAc）配体共价结合，且经过多种化学修饰。其中，GalNAc 能与肝细胞表面特异表达的蛋白受体结合，从而实现精准的肝细胞递送；化学修饰则能够帮助它在肝细胞内长期稳定存在。
zilebesiran 作用机制
zilebesiran 通过特异性地反义结合肝细胞内 aGT mRNA ，抑制其翻译，从而长期抑制肝细胞合成 aGT，同时不影响肾脏及其他组织的 aGT 合成。
在这项 Ⅰ 期临床试验由 A、B、D、E 四部分组成（Part C 在协议修订阶段已删除）。本次在 NEJM 发表的这篇论文，提供了在低盐和高盐饮食条件下单次递增剂量（Part A）和单次固定剂量（Part B）的双盲、随机、安慰剂对照研究结果，另外还展现了 Part E 的部分数据（Part D 还在进行中）[3]。
研究主要终点为安全性、次要终点为药代动力学和药效学特征，同时设置通过 24 小时动态血压测量的收缩压和舒张压相对基线的变化为「探索性终点」。
首先来看 Part A。
A 队列为停药 2 周后诊室收缩压在 130～165mmHg 的高血压患者，纳入后按 2:1 的比例随机分配，接受单次皮下递增剂量的 zilebesiran（10mg、25mg、50mg、100mg、200mg、400mg 或 800mg）或安慰剂，并随访 24 周。
Part A 血压变化情况
研究结果显示，接受 zilebesiran 治疗后，患者的血清 aGT 水平与给药剂量呈显著的负相关（第 8 周时 R=−0.56；95%CI −0.69～−0.39）。100mg 及以上剂量，从第 3 周开始即可将血清 aGT 水平降低 90% 以上，并维持至第 12 周。
200mg 以上的 zilebesiran 即与收缩压降低显著相关。第 8 周以后，收缩压降幅 10mmHg 以上，舒张压降幅 5mmHg 以上，且降压稳定，能在整个昼夜周期中保持一致、持续至 24 周。800mg 剂量在第 24 周时使收缩压、舒张压降幅分别高达 22.5mmHg 和 10.8mmHg。
接下来是 Part B。
与 A 队列纳入标准一致，研究评估了在低盐或高盐饮食条件下，给药量 800mg 对这些患者血压的影响。结果显示，低盐饮食组接受 800mg 剂量后，降压幅度更大，在更换为高盐饮食后，血压会恢复至基线水平。
最后，Part E 纳入的是收缩压在 135～165mmHg 且 24 小时动态平均收缩压在 130mmHg 以上的 18～65 岁高血压患者，评估 zilebesiran 800mg +厄贝沙坦 300mg 联合用药的效果。
结果显示，对于第 6 周时收缩压仍高于 120mmHg 的血压控制欠佳患者，zilebesiran 800mg 联合厄贝沙坦，可以实现更显著的降压效果。
同时，在安全性方面，107 名入组的高血压患者中，有 5 名患者出现了轻微、短暂的注射部位反应。没有患者发生低血压、高钾血症或肾功能恶化的事件。
高血压是导致冠心病、脑卒中等心血管疾病、死亡的主要原因之一。目前我国成人高血压患病人数估计为2.45亿。对于Alnylam的这种新药，北京医院心血管内科主任医师汪芳认为：“这确实是一种全新的治疗模式，对改善患者用药依从性有帮助。只是完成了一期临床实验便能发表在这么高级别的期刊上，也说明了专家对它看好的态度。不过，任何新药都还需要经过二期、三期临床才能上市，粗略来计算，最快也需要4-5年的时间才有可能上市。”
特别注明：本文根据国外网站内容解读，请读者自行核实信息的准确性。波波非专业医学人士，恕不能帮助大家进行甄别，但不得不说这项科研成果问世后将是高血压患者的一大福音。
